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弥漫大B细胞淋巴瘤中p52、RelB和IRF4/MUM1蛋白表达水平的临床价值及调控作用研究
庞雪莲;于靖雯;马志萍;马明福;张巍;崔文丽;目的 研究弥漫大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)中p5、RelB及干扰素调节因子4/多发性骨髓瘤致癌基因1(Interferon regulatory factor 4/multiple myeloma oncogene 1, IRF4/MUM1)蛋白表达水平与患者临床病理参数及生存情况的相关性，探究p52、RelB与IRF4/MUM1蛋白间的调控作用。方法 收集2012年2月至2017年12月在新疆医科大学第一附属医院诊断的175例DLBCL病例，采用免疫组化法检测DLBCL组织中p52、RelB及IRF4/MUM1蛋白的表达水平；分析p52、RelB及IRF4/MUM1蛋白表达水平与DLBCL患者临床病理参数的相关性；采用Spearman法分析DLBCL中p52、RelB及IRF4/MUM1蛋白表达水平间的相关性；采用Kaplan-Meier法分析DLBCL中p52、RelB及IRF4/MUM1蛋白表达水平与患者生存的相关性。在DLBCL SU-DHL-4(Stanford University-Diffuse Histiocytic Lymphoma-4)、OCI-LY3(Ontario Cancer Institute-Lymphoma-3)细胞系中沉默IRF4/MUM1基因或抑制p52、RelB蛋白表达，采用Western blot法检测IRF4/MUM1、p52、RelB、磷酸化p52(p-p52)、磷酸化RelB(p-RelB)蛋白的表达水平，分析抑制p52、RelB蛋白表达后对IRF4/MUM1、p-p52、p-RelB蛋白表达的影响，沉默IRF4/MUM1基因对p52、RelB、p-p52、p-RelB蛋白的影响。采用CCK8实验及流式细胞术进一步分析抑制p52、RelB蛋白表达或沉默IRF4/MUM1基因对DLBCL细胞系的增殖、凋亡的影响。结果 DLBCL组织中p52、RelB和IRF4/MUM1蛋白阳性率分别为61.7%(108/175)、64.0%(112/175)和55.4%(97/175),p52、RelB和IRF4/MUM1蛋白高表达率分别为41.7%(73/175)、30.9%(54/175)和36.0%(63/175);在IRF4/MUM1蛋白高表达的病例中存在p52和RelB蛋白高表达率较高(P均<0.05,r=0.524、0.659)。p52蛋白在DLBCL患者临床分期I～II期、有发热等B组症状(B症状)、有结外侵犯、乳酸脱氢酶(Lactate dehydrogenase, LDH)>250 IU/L、体能状态(Performance Status, PS)评分2～5分、活化B细胞(Activated B-cell-like, ABC)分型时高表达率较高(P均<0.05);RelB蛋白在有结外侵犯、ABC分型时高表达率较高(P均<0.05);IRF4/MUM1蛋白在DLBCL患者临床Ⅰ～Ⅱ期、有B症状、有结外侵犯、LDH>250 IU/L、PS评分2～5分、ABC分型、有骨髓累及时高表达率较高(P均<0.05)。生存分析显示p52、RelB蛋白高表达的DLBCL患者总生存率(Overall survival, OS)、无病生存率(disease free survival, PFS)均下降(P均<0.05);IRF4/MUM1蛋白高表患者显示更低的无病展生存率(P<0.05)。在SU-DHL-4和OCI-LY3两种DLBCL细胞系中，沉默IRF4/MUM1基因后p-p52、p-RelB蛋白表达水平均降低，细胞系增殖水平降低，凋亡率增加；抑制p52、RelB蛋白表达后IRF4/MUM1蛋白表达水平也降低，细胞系增殖水平降低，凋亡率增加(P均<0.05)。结论 DLBCL患者肿瘤组织中p52、RelB蛋白和IRF4/MUM1蛋白表达水平呈正相关，IRF4/MUM1蛋白高表达与p52、RelB有协同作用，是DLBCL患者预后不良的独立危险因素。
弥漫大B细胞淋巴瘤中MYD88、ACLY和pACLY的表达与预后及临床病理特征的关系
王小树;于靖雯;马小艳;薛晶;马文梅;庞雪莲;崔文丽;目的 探讨弥漫大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)中髓样分化因子88(Myeloid differentiation factor 88,MYD88)、腺苷三磷酸-柠檬酸裂解酶(ATP-citrate lyase, ACLY)和磷酸化ACLY(pACLY)蛋白的表达情况，并分析与患者预后及临床病理特征的关系。方法 收集新疆医科大学第一附属医院2012年1月1日至2017年12月31日126例DLBCL患者的肿瘤组织石蜡标本，用免疫组化方法检测MYD88、ACLY、pACLY的表达水平，通过Spearman检测变量间的相关性，单因素及多因素Cox分析预后的影响因素。结果 在DLBCL肿瘤细胞中，MYD88阳性表达率为84.13%(106/126),ACLY阳性表达率为71.43%(90/126),pACLY阳性表达率为72.22%(91/126)。MYD88高表达与肿瘤发生部位相关(P=0.037),ACLY高表达与肿瘤发生部位和分期相关(P分别为0.002和0.048),pACLY高表达与肿瘤分型和血清LDH水平相关(P分别为0.048和0.044)。MYD88与ACLY、pACLY蛋白表达呈正相关。Kaplan-Meier单因素生存分析显示，MYD88表达(P=0.005)、ACLY表达(P=0.001)、肿瘤Hanns分型(P=0.017)、年龄(P=0.010)、IPI评分(P=0.014)、PS评分(P=0.018)、B症状(P=0.026)及骨髓累及(P=0.005)均与患者的OS相关。多因素分析显示，MYD88高表达和肿瘤分型为OS的独立影响因素，ACLY高表达和骨髓累及为PFS的独立影响因素。结论 MYD88、ACLY和pACLY在DLBCL肿瘤细胞中阳性表达率较高，MYD88和ACLY是DLBCL的独立预后影响因素，可作为预测DLBCL患者预后的潜在标志物。
ACLY、H3K27ac及PD-L1的表达在弥漫大B细胞淋巴瘤中与临床病理特征、预后的关系
马小艳;王小树;于靖雯;马文梅;庞雪莲;崔文丽;目的 探讨ACLY、H3K27ac及免疫检查点PD-L1在弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)标本中的表达情况，分析三者对DLBCL临床病理特征及预后的影响情况。方法 检索数据库中ACLY、H3K27ac及PD-L1之间的相关性并收集新疆医科大学第一附属医院病理科2012年至2017年116例确诊为DLBCL的病例，通过免疫组化技术检测其在DLBCL中的表达情况，统计学分析各蛋白与临床病理特征、预后的相关性。结果 在DLBCL肿瘤细胞中，ACLY、H3K27ac、PD-L1高表达率分别为69.0%、67.2%、67.2%;低表达率分别为31.0%、32.7%、32.7%。经Spearman相关性分析，ACLY与H3K27ac及H3K27ac与PD-L1的表达水平存在显著正相关性，且多因素Cox回归分析结果表明，功能状态(PS)评分、乳酸脱氢酶(LDH)水平以及H3K27ac、PD-L1的表达水平，是影响总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)的独立因素。结论 ACLY、H3K27ac与PD-L1在DLBCL肿瘤细胞中阳性率较高，并且H3K27ac、PD-L1高表达患者预后较差，是DLBCL的独立影响因素，可辅助判断DLBCL的恶性程度及预后情况。
弥漫大B细胞淋巴瘤肿瘤微环境的研究进展
崔文丽;郭婷婷;杨波;曹燕珍;弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)之一，具有显著的生物学与临床异质性。利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱及泼尼松(R-CHOP)免疫化疗方案虽能改善DLBCL患者的总体预后，但仍有相当比例的患者出现复发或难治，这提示仅从肿瘤细胞内在异常难以完全解释疾病进展与耐药机制。肿瘤微环境(TME)通过免疫抑制网络与基质重塑，深度参与DLBCL的发生发展、预后分层及治疗应答。在TME中，T细胞耗竭、免疫检查点失衡、调节性T细胞扩增、NK细胞功能受损、树突状细胞数量减少致使抗原呈递不足，以及肿瘤相关巨噬细胞、髓源性抑制性细胞和肿瘤相关中性粒细胞介导的免疫抑制，共同推动了免疫逃逸的发生；癌相关成纤维细胞、细胞外基质重塑以及血管生成信号塑造了免疫排斥和治疗耐受的生态位。此外，针对新型免疫检查点、巨噬细胞吞噬抑制、癌相关成纤维细胞信号轴以及表观遗传修饰的干预策略，为通过联合治疗重塑肿瘤微环境、实现DLBCL的精准治疗提供了新路径。
MED12通过调控铁死亡促进胃癌KATOⅢ细胞增殖与侵袭的机制
申耀元;周红润;崔梅;肖咏丽;乃菲沙·买买提;黄泽翎;王春;目的 探讨中介体复合物亚基12(MED12)通过调控铁死亡影响胃癌KATOⅢ细胞增殖与侵袭的分子机制，为胃癌治疗提供潜在靶点。方法 构建MED12过表达(MED12 OE)和敲减(MED12 siRNA)的KATOⅢ细胞模型，设Control组、空载对照组(OE-NC、siRNA-NC)及MED12敲减联合铁死亡抑制剂Ferrostatin-1干预组(MED12 siRNA+Fer)。定量聚合酶链反应(Quantitative polymerase chain reaction, qPCR)和蛋白质印迹(Western blot, WB)验证转染效率；CCK-8检测细胞增殖；Transwell检测侵袭能力；流式细胞术检测活性氧(ROS)水平；生化试剂盒检测亚铁离子(Ferrous ion, Fe2+)、还原型谷胱甘肽(Reduced glutathione, GSH)含量；WB检测谷胱甘肽过氧化物酶4(Glutathione peroxidase 4,GPX4)表达。结果 与Control组相比，MED12 OE组MED12mRNA表达升高(P<0.05), OE-NC组差异无统计学意义(P>0.05);MED12 siRNA-1/2/3组mRNA表达均降低(均P<0.05),siRNA-1组敲减效率最高；与Control组相比，MED12 OE组MED12蛋白表达升高，MED12 siRNA-1组的MED12蛋白表达降低(P<0.05)。与siRNA-NC组相比，MED12 siRNA组细胞活力、GSH含量及GPX4蛋白表达降低，Fe2+浓度、ROS荧光强度升高(P<0.05);与OE-NC组相比，MED12 OE组细胞活力、GSH含量及GPX4蛋白表达升高，Fe2+浓度、ROS荧光强度降低(P<0.05);siRNA-NC组与OE-NC组相比差异无统计学意义(P>0.05)。Ferrostatin-1干预后，与siRNA-NC组相比，MED12 siRNA组细胞活力降低(P<0.05);与MED12 siRNA组相比，MED12 siRNA+Fer组细胞活力回升(P<0.05);与siRNA-NC组相比，MED12 siRNA组侵袭细胞数减少(P<0.05);与MED12 siRNA组相比，MED12 siRNA+Fer组侵袭细胞数增加(P<0.05)。结论 MED12通过激活GPX4/GSH抗氧化轴、抑制铁死亡，进而促进胃癌细胞的增殖与侵袭。铁死亡是介导MED12促癌功能的关键环节。
